Preoperative Identification of Lymph Node Metastasis in Colorectal Cancer Using Noninvasive Circulating Tumor DNA Methylation Signatures: Results From a Prospective Study.

[BACKGROUND] Lymph node metastasis is important for the management and surgical procedures of patients with colorectal cancer. Preoperative identification of D3 metastasis could help evaluate the necessity of D3 lymphadenectomy. No adequate noninvasive method has been developed to detect the status of lymph nodes.

[OBJECTIVE] To establish a circulating tumor DNA methylation-based method to preoperatively identify lymph node metastasis and D3 metastasis in colorectal cancer.

[DESIGN] This is a prospective and paired diagnostic study. After an analysis of the genome-wide DNA methylation landscape, differential biomarkers were selected. A circulating tumor DNA methylation-based model for identifying lymph node metastasis was constructed with a machine learning algorithm. Its performance was compared with that of traditional methods. A nomogram was constructed by incorporating the circulating tumor DNA methylation-based model and clinicopathological predictors to identify D3 metastasis. In addition, a traditional clinicopathological method was constructed with the same method but without the circulating tumor DNA methylation-based model for identifying D3 metastasis. A comparison of the performance of the 2 models was performed.

[SETTINGS] A single cancer center in China.

[PATIENTS] A total of 206 patients with stage I to III colorectal cancer were recruited between June 2022 and September 2023. All patients underwent radical surgical resection and D3 lymphadenectomy without neoadjuvant treatment.

[MAIN OUTCOME MEASURES] The performance of identifying lymph node metastasis and D3 metastasis.

[RESULTS] After selecting 27 differential biomarkers, a circulating tumor DNA methylation-based model for identifying lymph node metastasis was constructed, yielding a sensitivity of 82.6% and a specificity of 73.3%. The accuracy was superior to that of CT (77.2% vs 66.5%, p = 0.019). Afterward, a nomogram was constructed by incorporating the circulating tumor DNA methylation-based model and clinicopathological predictors to predict D3 metastasis, which had an accuracy that was also superior to that of the traditional method (82.6% vs 67.4%, p < 0.001).

[LIMITATION] This study included a small number of patients.

[CONCLUSIONS] The proposed novel approach based on circulating tumor DNA methylation could accurately identify lymph node metastasis and D3 metastasis in colorectal cancer preoperatively and inform tailored treatment. See Video Abstract .

[CLINICAL TRIAL REGISTRATION NUMBER] NCT05558436.

[IDENTIFICACIN PREOPERATORIA DE METSTASIS EN GANGLIOS LINFTICOS EN CNCER COLORRECTAL MEDIANTE FIRMAS DE METILACIN NO INVASIVAS DEL ADN LIBRE EN SANGRE RESULTADOS DE UN ESTUDIO PROSPECTIVO] ANTECEDENTES:La metástasis en los ganglios linfáticos es importante para el tratamiento y los procedimientos quirúrgicos de los pacientes con cáncer colorrectal. La identificación preoperatoria de la metástasis D3 podría ayudar a evaluar la necesidad de una linfadenectomía D3. No se ha desarrollado ningún método no invasivo adecuado para detectar el estado de los ganglios linfáticos.OBJETIVO:Establecer un método basado en la metilación del ADN libre circulante (ctDNA) para identificar preoperatoriamente la metástasis en los ganglios linfáticos y la metástasis D3 en el cáncer colorrectal.DISEÑO:Se trata de un estudio diagnóstico prospectivo y emparejado. Tras un análisis del panorama de la metilación del ADN en todo el genoma, se seleccionaron biomarcadores diferenciales. Se construyó un modelo basado en la metilación del ctDNA para identificar la metástasis en los ganglios linfáticos (cMCL) con un algoritmo de aprendizaje automático. Se comparó su rendimiento con el de los métodos tradicionales. Se construyó un nomograma incorporando el modelo basado en la metilación del ADN libre circulante para identificar la metástasis en los ganglios linfáticos y los predictores clinicopatológicos para identificar la metástasis D3. Además, se construyó un método clinicopatológico tradicional con el mismo método, pero sin el modelo basado en la metilación del ADN libre circulante para identificar la metástasis en los ganglios linfáticos. Se realizó una comparación entre el rendimiento de los dos modelos.ENTORNO:Un único centro oncológico en China.PACIENTES:Se reclutó a un total de 206 pacientes con cáncer colorrectal en estadio I-III entre junio de 2022 y septiembre de 2023. Todos los pacientes se sometieron a una resección quirúrgica radical y a una linfadenectomía D3 sin tratamiento neoadyuvante.PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADO:El rendimiento de la identificación de la metástasis en los ganglios linfáticos y la metástasis D3.RESULTADOS:Tras seleccionar 27 biomarcadores diferenciales, se construyó el modelo basado en la metilación del ADN libre circulante (ctDNA) para identificar la metástasis en los ganglios linfáticos, que arrojó una sensibilidad del 82,6 % y una especificidad del 73,3 %. La precisión fue superior a la de la TC (77,2 % frente a 66,5 %, p = 0,019). Posteriormente, se construyó un modelo basado en la metilación del ADN libre circulante para identificar la metástasis en los ganglios linfáticos: un nomograma para predecir la metástasis D3. La precisión también fue superior a la del método tradicional (82,6 % frente a 67,4 %, p < 0,001).LIMITACIÓN:Este estudio incluyó un número reducido de pacientes.CONCLUSIONES:El nuevo enfoque propuesto basado en la metilación del ADN libre circulante podría identificar con precisión la metástasis en los ganglios linfáticos y la metástasis D3 en el cáncer colorrectal antes de la operación y servir de base para un tratamiento personalizado. ( AI-generated translation )NÚMERO DE REGISTRO DEL ENSAYO CLÍNICO:NCT05558436.